通过使寄生虫挨饿来阻止疟疾可能会导致新的药物

作者:敬默

在发现一种杀死引起疾病的寄生虫的途径之后,可以开发一种新的疟疾药物。疟疾仍然是世界上三大单一致病传染病之一,并且是由疟原虫寄生虫大规模感染人体红细胞引起的。世界卫生组织2013年疟疾报告估计有34亿人面临疟疾风险 - 几乎占世界人口的一半。 2012年,有2.07亿临床病例,不幸导致估计62.7万人死亡,其中大多数是5岁以下的儿童。然而,没有疟疾疫苗,唯一有效的治疗方法是抗疟疾药物。好消息是,最近全世界一直在赢得抗击疟疾的战争,新的计划是在床上引入经过杀虫剂处理的蚊帐以防止蚊子传播,以及广泛的药物治疗方案,在一些地区产生严重的疾病减少。然而,随着寄生虫的出现对这些被认为是我们最后防线的最新药物产生抵抗,这些收益现在正受到威胁。因此,当现有的治疗方法开始失败时,新药需要不断开发并准备推出。在我们本周发表在“自然”杂志上的论文中,我和我的同事发现了一种蛋白质通道,如果被阻断可能使寄生虫饿死,使它们在宿主红细胞内消失。寄生虫选择感染红细胞似乎是明智的 - 体内有很多这样的,并且由于雌性蚊子需要血液来发育卵子,这为蚊子从一个人传播到另一个人提供了一条途径。但是红细胞很小并且容易爆裂,它们没有营养(对于寄生虫!)并且当被感染时它们可以被截获并在脾脏中被破坏。为了克服这些限制,疟疾寄生虫巧妙地翻新其红细胞,以提供一个安全的家园,使其茁壮成长和生存。装修由数百种寄生虫进入红细胞的蛋白质进行。这些蛋白质强化宿主细胞,使其粘稠,因此它隐藏在外周器官而不是通过脾脏清除,真正重要的是,它们使红细胞多孔,因此必需的维生素和氨基酸可以进入并被消耗寄生虫促进其快速增长。很长一段时间,一个主要问题是出口的寄生虫蛋白如何进入红细胞?几年前,在一篇也发表在“自然”杂志上的论文中,我们通过发现一个我们设想的寄生虫网关可以作为从寄生虫进入红细胞的门户来部分回答这个问题。在我们的最新论文中,我们更进一步,表明出口的蛋白质确实通过这些网关,我们称之为PTEX(出口蛋白质的Plasmodium Translocon)。我们还证明了PTEX是数百种不同寄生虫蛋白进入宿主细胞的唯一途径。我们工作的复杂部分是将遗传开关插入到几个PTEX基因中,以便我们可以随意打开和关闭它们。当我们关闭PTEX基因时,PTEX网关停止生产,这导致输出的蛋白质在寄生虫表面下积聚,无法进入红细胞。寄生虫很快就开始病了,很快就死了。那么为什么PTEX关闭时寄生虫死亡?在同一期“自然”杂志的一篇随刊文章中,美国圣路易斯华盛顿大学的研究人员使用不同的方法复制了我们的主要研究结果。他们表明,寄生虫可能无法再使其红细胞多孔。这将剥夺寄生虫的营养,有效地使它们挨饿。红细胞孔隙度也被认为有助于寄生虫疏散废物,因此除了饥饿之外,寄生虫可能在它们自己的污物中窒息。无论如何,寄生虫需要PTEX才能存活的事实创造了用分子塞来药物复合物以防止蛋白质输出的机会。这种药物可能非常有效,因为在一次打击中它可以防止数百种寄生虫蛋白在红细胞中正常发挥作用,导致寄生虫迅速死亡。....